太和元年（366年）十月，司马昱进位丞相、录尚书事，赐“入朝不趋，赞拜不名，剑履上殿”的荣誉，又赐羽葆、鼓吹及持班剑的武士六十人，司马昱又坚决辞让。
太和四年十一月二十五日（370年），在桓温北伐失败后，司马昱与桓温在涂中会面，共同商议之后的行动。
太和六年十一月十五日（372年1月6日），大司马桓温废司马奕为东海王，并于同日率百官到会稽王府奉迎司马昱，司马昱在朝堂更换服装，戴平顶头巾，穿单衣，面朝东方流涕，叩拜接受皇帝的印玺绶带，即日便即位为帝，改年号咸安。桓温临时住在中堂，分派兵力屯驻守卫。
桓温及后写了讲辞，打算向司马昱陈述自己废立皇帝的本意。但司马昱接见他不停流泪，令桓温战战兢兢，居然一句话都说不出来。
司马昱虽处在帝位，垂拱无为、持守常道而已，常惧废黜。当时，司马昱见荧惑入太微垣，因晋废帝被废时亦有同样天象，故此十分不安，对桓温亲信也是自己昔日僚属的郗超问桓温会否再行废立之事。郗超断言道：“大司马正在对内稳定国家，对外开拓江山，臣愿用全家百余口来担保，不会发生不正常的事变。”等到郗超急于请假回去看望他的父亲（郗愔，忠于晋室）时，司马昱说：“告诉尊父，宗族国家之事，竟到了这种地步，是因为朕不能用道德去匡正守卫的缘故，惭愧慨叹之深，怎能用语言来表达！”接着便咏庾阐之诗：“志士痛朝危，忠臣哀主辱。”吟诵得潸然泪下，打湿了衣襟。司马昱也因而忧愤得病。
咸安二年七月甲寅（372年9月7日），司马昱因病重召桓温入朝辅政，一天一夜连发四道诏令，桓温都推辞不到。
二十八日（9月12日），司马昱立司马曜为太子。临终前，司马昱写了遗诏，要桓温依周公先例居摄，又写道：“少子可辅者辅之，如不可，君自取之。”王坦之在司马昱面前亲手撕毁遗诏，司马昱说：“晋室天下，只是因好运而意外获得，你又对这个决定有什么不满呢！”王坦之却说：“晋室天下，是宣帝（司马懿）和元帝（司马睿）建立的，怎由陛下独断独行！”司马昱于是命王坦之改写遗诏，写道：“家国事都禀报给大司马，如诸葛武侯（诸葛亮）、王丞相（王导）的旧例。”桓温看到后大失所望。同日，司马昱在东堂驾崩，享年五十三岁。
十月初八（11月19日），葬于高平陵，庙号太宗，谥号简文皇帝。
司马昱即位为帝后，桓温主控朝政，一步步要消灭反对势力，首先要对付的就是行径嚣张的司马昱同父异母兄司马晞。司马昱即位不久，桓温就诬陷司马晞谋反将其免官，及后逼令新蔡王司马晃自诬与司马晞及殷涓、庾倩等人谋反，以求翦灭陈郡殷氏和颖川庾氏在朝中的势力。随后桓温指示御史中丞司马恬奏请司马昱依法处死司马晞，司马昱不肯，下令再作议论。
桓温再次上奏求诛司马晞，言词十分严厉急切，司马昱于是亲手写诏给桓温说：“如果晋室国祚长久，那么你就应该依从早前的诏命从事；如晋室大势已去，那你就让我退位让贤吧。”桓温看后害怕到流汗色变，于是不敢再逼，只上奏废掉司马晞和他三名儿子，并流放其家属。殷涓、庾倩、庾柔等人被灭族，殷氏和庾氏一蹶不振，桓温的威势达至高峰。
司马昱一方面应付桓温，另一方面延续之前的措施，又引王坦之、谢安等人与桓温抗衡，而二人不负众望，最终也成功挽救了晋室。
咸安二年（372年）正月，百济和林邑各自遣使进贡土产。六月，司马昱遣使拜百济王余句为镇东将军，领乐浪太守。
《萧县文化博览》:刘裕祖籍绥舆里就在今天萧县东南不远的马楼行政村西峪自然村。
《刘氏源流》:“刘邦的弟弟楚元王刘交，有三支后裔(丛亭、绥舆、安上三里)，刘宋为绥舆刘氏。”
《宋书·刘延孙传》:“刘氏居彭城县者凡三里，帝室居绥舆里，左将军刘怀肃居安上里，豫州刺史刘怀武居丛亭里。”
《旧唐书·刘子元传》:“宋氏帝族居绥舆里，今萧县绥舆山，即其地。”
《元和郡县图志》:“绥舆山，在(萧)县东二十五里。宋高祖绥舆里人，盖因里以名山也。”
《萧县地名录》和萧县地图，无绥舆山和绥舆里之名。再翻《中国古今地名大辞典》，虽有“绥舆山”条目，可惜语焉不详。直至打开《元和郡县图志》始见有绥舆山的简略记载:“绥舆山，在(萧)县东二十五里。宋高祖绥舆里人，盖因里以名山也。”这仅仅是告诉了方位和距离，以及绥舆山和绥舆里之间的关系，还是不知道具体的地点，只得再搜寻其他史料。最后终于在《徐州府志》中查得:“(萧县)城东二里为龙山……城东南三十里逾(闸)河为马厂山(接铜山界)，一名绥舆山。《金史·地理志》:萧有绥舆山，迤西为凤凰山，在姬村湖东南。又南为八角山……再对照同治年间的《萧县志》，又找到了绥舆山的地理图。根据史志提供的详细资料，果然在萧县地图和《地名录》中找到了八角山和凤凰山。
出县城向东约6公里许向北一拐，就来到了海拔只有132米高的八角山前，山麓西旁便是在唐朝以前就闻名遐迩的杏花村，如今改称杏园，出杏园村北行约l公里，就到了凤凰山下的马楼村。这凤凰山海拔136米，南北走向，与八角山一脉相连。下车问一五六十岁村民可知此地有无一个绥舆山答日不知，说只有一个西峪。又问其听没听说这里出了一个皇帝村民似有所悟，爽快地答道:“皇帝倒不知是谁，山上有一个皇墓，也叫西峪(舆)墓，倒是人所共知的。”
《萧县文化博览》一书中还记载了挖掘西峪(舆)墓的经过。民国二十一年(1932年)，萧县县长王公屿得悉该墓中有殉葬宝物，为解决财政经费不足，遂派司法队前往掘墓。掘至十数米深时露出墓门，系一长方形大理石，高约1.2米，宽约70厘米，上端雕有二龙戏珠图案，下端镂一“寿”字(此墓门现深埋于杏园村内)。乃继续挖掘，见有石椁一口，内棺和尸体均已化为灰土，椁内存有稀世宝珠12颗，金镯一对，闪闪发光。并起出陶瓷器皿多件，大都完整无缺。另有珍贵玉马一匹，高约50厘米，长约1米，均系晋朝皇室珍品，但在挖掘时，士兵不慎将玉马腿碰掉一只，实为可惜!除此之外，还得一银铃铛，拳头大小，摇之清脆悦耳，随风可闻三四里。如今，从杏园村的一条崎岖的山路绕到村后，“西峪(舆)墓”已无迹可寻，在该墓的北侧是一座石灰窑，而村里人连知道墓址所在地的都寥寥可数。
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