戊午，大赦，增文武位二等。
己未，温如白石，上书求归姑孰。庚申，诏进温丞相，大司马如故，留京师辅政；温固辞，仍请还镇。辛酉，温自白石还姑孰。
秦王坚闻温废立，谓群臣曰：“温前败灞上，后败枋头，不能思愆自贬以谢百姓，方更废君以自说，六十之叟，举动如此，将何以自容于四海乎！谚曰：‘怒其室而作色于父。’其桓温之谓矣。”
秦车骑大将军王猛，以六州任重，言于秦王坚，请改授亲贤；及府选便宜，辄已停寝，别乞一州自效。坚报曰：“朕之于卿，义则君臣，亲逾骨肉，虽复桓、昭之有管、乐，玄德之有孔明，自谓逾之。夫人主劳于求才，逸于得士。既以六州相委，则朕无东顾之忧，非所以为优崇，乃朕自求安逸也。夫取之不易，守之亦难，苟任非其人，患生虑表，岂独朕之忧，亦卿之责也，故虚位台鼎而以分陕为先。卿未照朕心，殊乖素望。新政俟才，宜速铨补；俟东方化洽，当衮衣西归。”仍遣侍中梁谠诣鄴谕旨，猛乃视事如故。
十二月，大司马温奏：“废放之人，屏之以远，不可以临黎元。东海王宜依昌邑故事，筑第吴郡。”太后诏曰：“使为庶人，情有不忍，可特封王。”温又奏：“可封海西县侯。”庚寅，封海西县公。
温威振内外，帝虽处尊位，拱默而已，常惧废黜。先是，荧惑守太微端门，逾月而海西废。辛卯，荧惑逆行入太微，帝甚恶之。中书侍郎郗超在直，帝谓超曰：“命之修短，本所不计，故当无复近日事邪？”超曰：“大司马臣温，方内固社稷，外恢经略，非常之事，臣以百口保之。”及超请急省其父，帝曰：“致意尊公，家国之事，遂至于此，由吾不能以道匡卫，愧叹之深，言何能谕！”因咏庾阐诗云：“志士痛朝危，忠臣哀主辱。”遂泣下沾襟。帝美风仪，善容止，留心典籍，凝尘满席，湛如也。虽神识恬畅，然无济世大略，谢安以为惠帝之流，但清谈差胜耳。
郗超以温故，朝中皆畏事之。谢安尝与左卫将军王坦之共诣超，日旰未得前，坦之欲去，安曰：“独不能为性命忍须臾邪？”
秦以河州刺史李辩领兴晋太守，还镇枹罕。徙凉州治金城。张天锡闻秦有兼并之志，大惧，立坛于姑臧南，刑三牲。帅其官属，遥与晋三公盟。遣从事中郎韩博奉表送盟文，并献书于大司马温，期以明年夏同大举，会于上邽。是岁，秦益州刺史王统攻陇西鲜卑乞伏司繁于度坚山，司繁帅骑三万拒统于苑川。统潜袭度坚山，司繁部落五万馀皆降于统；其众闻妻子已降秦，不战而溃。司繁无所归，亦诣统降。秦王坚以司繁为南单于，留之长安；以司繁从叔吐雷为勇士护军，抚其部众。
司马昱历仕元、明、成、康、穆、哀、废帝七朝，受封琅邪王、会稽王。晋穆帝时任抚军大将军、录尚书事，与尚书令何充共同辅政。何充逝世后，司马昱总理朝政，引名士殷浩等参政，对抗威权日重的大司马桓温。殷浩北伐兵败，反为桓温所废。废帝司马奕即位后，册封琅琊王，又进位丞相、录尚书事。太和六年十一月（372年1月），桓温改立司马昱为帝。司马昱即位后，多受桓温牵制，仅能“拱默守道而已”，在位仅八个月后，便因忧愤而崩，终年五十三岁。谥号简文皇帝，庙号太宗，葬于高平陵。
司马昱善于清谈，史称“清虚寡欲，尤善玄言”，是名副其实的清谈皇帝，在他提倡下，东晋中期前玄学呈现丰饶的发展。有文集五卷，今已佚。
咸和九年（334年），迁任右将军，加侍中。
咸康六年（340年），升任抚军将军兼领秘书监。
永和元年（345年），因晋穆帝司马聃年幼，便由崇德太后褚蒜子临朝摄政。当时朝廷征皇后之父、卫将军褚裒入朝想任扬州刺史、录尚书事，但吏部尚书刘遐、卫将军长史王胡之劝褚裒道：“会稽王司马昱德行昭著、素负雅望，是国家的周公，足下应把国政交给他。”褚裒于是坚决推辞，返回藩镇。褚太后便拜司马昱为抚军大将军、录尚书六条事。
当时一同辅政的何充意图引用桓温来镇服庾爰之，但丹杨尹刘惔却认为桓温有不甘为臣的志向，便对司马昱说：“不能让桓温占据地形便利的地方，对他的地位、封号也应当经常贬抑。”于是劝司马昱自己出镇长江上游，让自己任军司，司马昱不听。刘倓又请求自己前往，也不获准许，于是任命桓温为安西将军。
永和二年（346年），骠骑将军何充去世，褚太后命诏司马昱总理朝政。
永和三年（347年），桓温攻灭成汉。此后，他权威日盛，名声大振，连朝廷对他也惧怕三分。司马昱认为扬州刺史殷浩素有盛名，朝野对他也推崇佩服，便以他作为心腹，让他参与朝政，想以此与桓温抗衡。从此殷浩与桓温便逐渐开始互相猜忌，彼此间产生了异心。司马昱在此后大量援引会稽人士及玄学同好进入中央，来制衡桓温。这些人对穆帝、废帝时期对外战争或内政，都产生诸多影响。
永和七年十二月（352年1月13日），桓温多次请求北伐未获准，于是率军四五万人顺长江而下，驻扎在武昌。朝廷十分恐惧，抚军司马高崧为司马昱写信责备桓温，他才返回镇地。同年（352年）七月，司马昱升任司徒，但他推辞不肯担任。
殷浩连年北伐，屡屡被打败，军粮器械消耗殆尽。永和十年（354年），桓温借朝野上下对殷浩的怨愤，趁机上书列举殷浩的罪行，请求将他黜免。司马昱不得已，只得将殷浩贬为庶人，流放到东阳郡信安县。从此，内外大权都集中在桓温手里。
升平二年（358年），当时穆帝已到始冠之年（二十岁），司马昱意欲还政于穆帝，但穆帝不许。
兴宁三年（365年），司马昱听说冠军将军陈祐放弃洛阳，便与桓温在洌洲会面，共同商议征讨事宜。不久，哀帝司马丕驾崩，此事搁置起来。哀帝崩后，由琅玡王司马奕即位，褚太后以琅邪王绝嗣为由，再封司马昱为琅邪王（作为储君），又封司马昱之子司马曜为会稽王。司马昱不肯受封，尽管被封琅玡却未去会稽王之称。
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